Metale zwalczają nowotwory – metoda znana od dziesięcioleci, która stoi właśnie u progu rewolucji

Przejdźmy od razu do sedna sprawy, czyli do nowotworów. Jest to grupa chorób mająca miejsce, gdy w wyniku mutacji komórki nie reagują, bądź reagują niewłaściwie na sygnały płynące z organizmu. Dochodzi wtedy do niekontrolowanych podziałów tych komórek, a powstałe w tym procesie komórki nowotworowe, zamiast zmienić się w typowe komórki tkanki, stale i bez ograniczeń ulegają dalszym podziałom. Efektem tego jest powstawanie guzów, nazywanych guzami nowotworowymi. [1] W przypadku wystąpienia jednej mutacji – mowa o nowotworze łagodnym, czyli nie różniącym się zbytnio od normalnych komórek, nie dającym przerzutów i stosunkowo łatwym do usunięcia, a tym samym całkowicie wyleczalnym. [2] Jeśli jednak wystąpi kilka mutacji, to w ich wyniku powstaje nowotwór złośliwy. Jest on wyjątkowo niebezpieczny, ponieważ szybko się rozwija oraz rozprzestrzenia poprzez naciekanie na sąsiadujące obszary, powodując ich upośledzenie i niewłaściwe funkcjonowanie. Posiada też zdolność przemieszczania m.in. wraz z krwią do innych części organizmu, dając początek nowym guzom, co określa się jako przerzuty. Co więcej, nawet po terapii medycznej pacjenta i usunięciu guza może nastąpić jego niekontrolowany nawrót. [3] Jest także trzecia kategoria tego schorzenia, w postaci nowotworu miejscowo złośliwego, który nie daje przerzutów, ale może ulec reemisji. [4]

Co ciekawe, choć potocznie zwyrodnienia nowotworowe określa się mianem raka, to jest to poniekąd błędne. Faktem jest, że każdy rak to nowotwór, ale nie każdy nowotwór jest rakiem (łac. carcioma, cancer – rak lub krab). Określenie karkinoi było stosowane już przez Hipokratesa i odnosi się do wyglądu guza. Obserwowane wówczas przypadki nowotworów piersi, wraz z nabrzmiałymi, otaczającymi je żyłami, skojarzono bowiem z jedną z odmian kraba. Nazwa ta została rozpropagowana przez perskiego uczonego Ibn Sinę [5] i jest stosowana do dziś, jednakże w odniesieniu do konkretnego typu nowotworów złośliwych, wywodzących się z określonych tkanek nabłonkowych. Tak więc, nazwy te niekoniecznie powinny być stosowane zamiennie. [6] Wróćmy jednak do kwestii najważniejszych.

Nowotwory, ze względu na swoją genezę, mogą zaatakować niemal każdy narząd lub komórkę ciała, powodując jej degenerację, a w ostateczności doprowadzić nawet do śmierci pacjenta. Niestety ta przypadłość i jej skutki są tak częste, że obecnie nowotwory są drugą najczęstszą przyczyną zgonów na świecie. [7] W samym tylko 2021 roku (w momencie pisania tego artykułu) odnotowano prawie dwa miliony nowych przypadków raka/nowotworu oraz ponad 600 tysięcy zgonów w wyniku tej choroby. [8] To wyraźnie pokazuje, jak ogromne jest to zagrożenie, i jak istotne jest znalezienie skutecznej metody jego zwalczania.

Leczenie raka i innych nowotworów

Nowotwory leczy się w różnorodny i niekiedy wieloetapowy sposób, w zależności od ich umiejscowienia, złośliwości oraz stopnia zaawansowania. Jednym z głównych zabiegów są działania chirurgiczne, mające na celu usunięcie tkanek nowotworowych. Wciąż udoskonalane są i opracowywane także nowe środki farmakologiczne, jednakże nawet w połączeniu z operacyjnym usunięciem guza, często nie są one wystarczające. Dzieje się tak szczególnie w przypadku złośliwych nowotworów, pojawieniu się przerzutów, czy też przy umiejscowieniu guza, które uniemożliwia jego całkowite lub częściowe wycięcie. Tu w sukurs przychodzą różne formy terapii – m.in. radioterapia (leczenie za pomocą promieniowania jonizującego) [9], jedna z najnowszych – immunoterapia (oparta na aktywizacji i optymalizacji działań układu immunologicznego w walce z nowotworem) [10], hormonoterapia (hormonalne leczenie określonych typów nowotworów) [11], a także chemioterapia. Ostatnia z tych metod polega na ogólnoustrojowym zwalczaniu choroby za pomocą jednego lub najczęściej kombinacji wielu leków. Są one podawane pacjentowi w ramach ściśle ustalonego harmonogramu procesu leczenia, uwzględniającego czas, dawki, mieszanki leków, metody wspomagające oraz drogę podawania (głównie dożylnie). W celu optymalizacji procesu leczenia najczęściej stosuje się łącznie różne z wymienionych wcześniej metod.

Metalowy przełom w chemioterapii

Chemioterapia jest powszechnie i od dawna stosowana w zwalczaniu raka, a w jej ramach wykorzystywana jest znaczna ilość różnorodnych leków. [12] Ogromny przełom w tej dziedzinie, a tym samym w walce z nowotworami, nastąpił m.in. około pięćdziesiąt lat temu. Stało się tak dzięki wprowadzeniu nowego leku, opartego na platynie. Odkryto bowiem, że odpowiednio zastosowana platyna wiąże się z DNA, zniekształca je i hamuje jego transkrypcję w komórkach. Wynikiem tego jest ich śmierć, co w praktyce okazało się niezwykle skuteczną metodą zwalczania nowotworów. [13] Niestety Cisplatyna, ponieważ tak nazwano lek, wiąże się z wieloma, w dodatku poważnymi skutkami ubocznymi. Wśród nich można wyróżnić m.in. nudności i wymioty czy objawy grypopodobne, ale to jedynie najłagodniejsze skutki. Większość pozostałych jest niestety znacznie poważniejsza, ponieważ stosowanie cisplatyny może doprowadzić także do nieodwracalnych i poważnych w skutkach zmian, jak supresja szpiku, uszkodzenie słuchu, neuropatie czy upośledzenie pracy nerek. Jest jeszcze jedna, z pozoru niezbyt „efektowna” konsekwencja, w postaci obniżenia morfologii krwi. Oznacza to jednak poważne zubożenie składników krwi, w tym krwinek białych odpowiedzialnych za odporność organizmu. Drastyczne obniżenie funkcji układu immunologicznego to z kolei ogromne zagrożenie dla każdego chorego, a w szczególności zmagającego się z tak poważnymi schorzeniami, jak nowotwory.

Dlaczego jednak stosowanie nieorganicznego związku chemicznego w postaci cisplatyny ma tak druzgocące dla organizmu efekty? Ponieważ nie da się ukierunkować jej działania jedynie na komórki nowotworowe, więc przy okazji zwalczania takowych, uszkadza ona także zdrowe komórki. [14] W tym wypadku może rodzić się pytanie, po co stosować cisplatynę, skoro sama jest groźna dla ludzi? Otóż odpowiedź jest prosta – bilans zysków i strat. Chemioterapia wciąż pozostaje jedną z najskuteczniejszych form leczenia nowotworów, a te z kolei stanowią większe zagrożenie dla zdrowia i życia człowieka, niż potencjalne negatywne efekty tego typu zwalczania raka. Dlatego też, do tej pory onkologia pozostawała w swego rodzaju impasie pod tym względem. Na szczęście, jesteśmy właśnie świadkami przełomu, kończącego tę patową sytuację.

Kamień milowy w leczeniu raka za pomocą metali – ren

Justin J. Wilson, współpracujący m.in. z Cornell Research – instytutem działającym w ramach Uniwersytetu Cornell w Stanach Zjednoczonych, jest specjalistą w dziedzinie chemii i biologii chemicznej. Naukowiec szczególnie zainteresował się zastosowaniem nietoksycznych metali w terapiach onkologicznych i postanowił skoncentrować się na ich usprawnieniu. Jak sam podkreśla, cisplatyna jest skuteczna w zwalczaniu raka i to właśnie tym komórkom najbardziej szkodzi. Dzieje się tak, ponieważ hamuje ona replikację komórkową, a jak już wcześniej wspomniano, komórki nowotworowe dzielą się znacznie szybciej niż inne, dlatego też są bardziej narażone na działanie tego środka. Justin J. Wilson jest jednak świadomy skutków ubocznych wywoływanych przez cisplatynę i to na tym aspekcie postanowił się skupić, a właściwie na jego wyeliminowaniu. Zdając sobie sprawę z właściwości platyny wiedział on, że w jej przypadku zniesienie niedogodności nie jest możliwe. Skierował więc swoje zainteresowanie w stronę innych ciężkich metali przejściowych, o podobnych lub przybliżonych właściwościach do platyny.

Badacz wraz ze swoim zespołem poświęcił wiele czasu badając biomedyczne potencjały kolejnych potencjalnych zamienników, a szczególnie zainteresowały go pierwiastki renu. „Ren znajduje się blisko platyny w układzie okresowym. W konsekwencji związki renu mają podobną stabilność do leków na bazie platyny, co naszym zdaniem jest niezwykle ważne. Ale potencjalną zaletą renu jest to, że ma właściwości, które można zobrazować. Możemy wytwarzać związki renu, które są luminescencyjne. W rzeczywistości możemy zobaczyć w czasie rzeczywistym, dokąd zmierzają w komórce, na co celują”. To z kolei pozwala dokładnie obserwować zachowanie renu w zetknięciu z komórkami, co znacznie przyspiesza badania.

Skupiając się na związkach renu, zespół Wilsona nawiązał współpracę z inna grupą badawczą – Shu-Bing Qian z Nutritional Sciences, a na jej efekty nie trzeba było długo czekać. W wyniku swoich działań naukowcy opracowali związek wpływający na fałdowanie oraz regulację białek w komórkach. Komórki te z kolei, nie mogąc nadążyć za zbyt dużą ilością białek niesfałdowanych – umierają. Jakie ma to jednak znaczenie w przypadku raka? Otóż, komórki nowotworowe mają naturalnie znacznie większe obciążenie niesfałdowanymi białkami. Zastosowanie opracowanego przez badaczy związku wywołuje więc dodatkową nadprodukcję tychże (i tak już licznych) białek, doprowadzając w konsekwencji do śmierci komórek nowotworowych, jednocześnie nie ingerując zbytnio w zdrowe komórki o mniejszej ilości białek niesfałdowanych. Metoda ta wykazuje więc znacznie większą selektywność wobec komórek nowotworowych i zdrowych, co znacznie ogranicza skutki uboczne jej stosowania, szczególnie w porównaniu do cisplatyny. To jednak nie wszystko.

Nie tylko ren

Pomimo sukcesów, Justin J. Wilson nie poprzestał jedynie na zastosowaniu renu w chemioterapii, ale rozpoczął badania również nad radioaktywnymi jonami metali w kontekście walki z nowotworami w dwóch, kolejnych kierunkach – leczeniu radiologicznemu oraz diagnostyce. W pierwszym przypadku wspomógł go John W. Babich, specjalista w dziedzinie radiologii w Centrum Medycznym Weill Cornell, jednostki Uniwersytetu Cornell. Skupili się oni na radiofarmaceutykach stosowanych w terapiach radiologicznych w onkologii. Te również wymagają udoskonalenia, niekoniecznie pod kątem skuteczności leczenia, a bardziej zniwelowania skutków ubocznych. Obecnie do napromieniowywania w onkologii stosuje się promienie beta, które co prawda uszkadzają w pewnym stopniu komórki rakowe, ale mają pewien „rozstrzał”, przez co trafiają także w inne, zdrowe miejsca. Badacze skupili się więc na aktynie-225, emitującym radioaktywne cząstki alfa. Zastosowanie ich natomiast, jak stwierdził Wilson, przypomina „strzelanie kulą armatnią krótkiego zasięgu” – działa na krótką odległość, ale z większą mocą, co w przypadku celowania w guzy nowotworowe jest dość pożądane. Choć w teorii wydaje się to proste, to zastosowanie cząsteczek alfa wiąże się z ogromną trudnością, polegającą na tym, że łatwo ulegają rozproszeniu. Cały problem polega więc na tym, aby tego uniknąć i „utrzymać cząsteczki razem”. W celu stworzenia radiofarmaceutyku na bazie aktynu, Wilson i Babich wykorzystali biologiczny wektor ukierunkowany (przeciwciało lub peptyd), posiadający zdolność wykrywania charakterystycznych dla komórek nowotworowych cech i ich „namierzania”. Następnie, za pomocą tzw. środka chelatującego „skleili” nośnik z aktyną-225 i tym sposobem, przeciwciało lub peptyd transportował emitującą cząsteczki alfa aktynę wprost do nowotworu.

Jak na razie metoda ta została przetestowana na nowotworach prostaty wszczepionych myszom, a do transportu wykorzystano wektor ukierunkowany na antygeny błonowe, charakterystyczne dla tego rodzaju nowotworu. „Po 14 do 21 dniach możemy zobaczyć całą naszą radioaktywność zlokalizowaną w guzie. W rzeczywistości jest to dość skuteczny sposób stabilnego dostarczania tego izotopu. Możemy oblać objętość guza pojedynczą dawką tego związku”. Co oznacza, że metoda ta wymaga mniejszej ilości zabiegów i dawek w celu osiągnięcia skutecznego efektu w zwalczaniu raka, a przy tym nie uszkadza innych tkanek i komórek podążając prosto do celu. Luminescencja stosowanych materiałów pozwala natomiast z każdym zabiegiem dodatkowo badać zachowania i predyspozycje nowotworów.

Wykrywanie równie istotne, jak leczenie

Jak wiadomo, im wcześniejsze wykrycie nowotworu, tym większe są szanse na jego zwalczenie. Sprawa nie jest jednak prosta, ponieważ przypadłość ta niekiedy nie daje żadnych objawów, a w innych przypadkach są one charakterystyczne dla wielu schorzeń. Przez to pacjenci często latami borykają się z brakiem właściwej diagnozy, podążając bezskutecznie od jednego specjalisty do drugiego. Jednak Justin J. Wilson odkrył na szczęście potencjał zastosowania radioaktywnych jonów metali także w diagnostyce nowotworów. Tym razem swoje badania prowadził wraz z Jonathanem Engle z Uniwersytetu Wisconsin i Eszterem Borosem z Uniwersytetu Stony Brook. Ich uwagę zwrócił izotop lantanu-132. Okazało się bowiem, że po wstrzyknięciu go do organizmu pacjenta, izotop ten wręcz „zapala się” w obecności raka. Co więcej, reakcja nie tylko pokazuje obecność raka, ale też wskazuje na jego umiejscowienie, dzięki czemu wiadomo, że choroba jest obecna i gdzie należy skierować swoją uwagę, żeby od razu można było rozpocząć leczenie. [15]

„Szalony” pionier, który może uratować miliony istnień

Skoro już około pół wieku temu wynaleziono metodę zwalczania nowotworów za pomocą platyny, wydawać by się mogło, iż działania naukowe w tym obszarze były kontynuowane. Dlaczego więc w powyższym tekście koncentrujemy się głównie na osiągnięciach jednego badacza, współpracującego przy poszczególnych odkryciach ze specjalistami w określonych dziedzinach? Ponieważ w szerszym aspekcie chemia medyczna i chemia nieorganiczna, związana m.in. z metalami, na ogół się nie przenikają, przez co właściwie nie ma badaczy poruszających się na granicy tych dziedzin. Natomiast Justin J. Wilson już na studiach zafascynował się właściwościami oraz strukturami w chemii nieorganicznej i chciał je badać pod kątem zastosowania medycznego. Przez obranie takiego kierunku, dla większości kręgów naukowych dość nieracjonalnego, Wilson był przez resztę środowiska odbierany jako dziwak. [16] Można jednak powiedzieć, że okazał się on ostatecznie naukowcem z prawdziwym powołaniem. Nie zwracając uwagi na sceptycyzm innych, podążył on bowiem swoją drogą i wraz z prowadzonym przez siebie laboratorium oraz grupą pracujących w nim badaczy postanowił wyruszyć na „na terytorium, do którego dociera niewielu chemików”. To właśnie dzięki temu dokonał tylu istotnych odkryć, które w niedalekiej perspektywie mogą przyczynić się do ratowania zdrowia i życia milionów ludzi na całym świecie. To jednak dopiero początek jego badań, więc trzymajmy kciuki za kolejne, wielkie odkrycia Justina J. Wilsona oraz innych, którzy pójdą w jego ślady. Za ich odwagą idą bowiem wyniki, które wpłyną na nasz świat.